全國服務咨詢熱線：
17351412161
17351412161
日前，珀羅汀生物宣布基于自主知識產權的無細胞蛋白表達（CFPS）系統，進行非天然氨基酸定點插入蛋白表達相關服務，引起圈內廣泛關注。
非天然氨基酸（Non-natural amino acid, nnAA）插入究竟為何重要？它能在哪些領域大顯身手？
今天讓我們一起來了解國際的藥物發現、開發和生產公司——Sutro Biopharma如何利用nnAA插入開展抗體藥物偶聯物的研發。
抗體藥物偶聯物
抗體藥物偶聯物（Antibody?drug conjugates, ADC）由單克隆抗體、高效細胞毒素及連接子組成。ADC 通過連接子將細胞毒素與抗體結合到一起，利用抗體對腫瘤細胞的生物特異性識別，直接把高效細胞毒素輸送到腫瘤細胞，這種對腫瘤細胞的特異性識別提高了腫瘤部位高效細胞毒素的濃度，同時降低了高效細胞毒素在正常組織、器官中的暴露，從而達到增加抗腫瘤藥效，降低對正常組織毒性的效果。[1]
ADC作用機理示意圖[2]
ADC的偶聯方法主要包括非定點偶聯和定點偶聯。非定點偶聯法是早期 ADC研究中使用的方法，該方法會產生在抗體不同位點連接不同數量藥物的ADC混合物，影響 ADC的毒性、穩定性及療效。定點偶聯技術通常需對抗體進行改造或修飾，能在特定位點實現細胞毒素的連接，提高了 ADC 的均一性，有利于改善藥動學，增加 ADC 治療窗口。nnAA插入作為一種定點偶聯技術，可以引入特殊的側鏈基團，從而在抗體表面呈現方便偶聯的特異性位點，實現高效特異性偶聯。
Sutro Biopharma的Xpress CF+平臺
Sutro Biopharma公司專注于利用其專有的集成無細胞蛋白合成平臺Xpress CF和非天然氨基酸定點偶聯技術平臺Xpress CF+來開發位點特異性和新型抗體偶聯藥物。
Sutro設計并合成了優化的對疊氮甲基-L-苯丙氨酸（pAMF）；利用其無細胞蛋白表達高通量篩選平臺，發現了一種M. jannaschii酪氨酰tRNA合成酶（TyrRS）新變體，該變體對pAMF具有高活性和特異性；隨后，在無細胞蛋白表達系統中表達出插入pAMF的曲妥珠單抗變體，并設計了一種可使pAMF 插入的抗體與藥物結合的DBCO-PEG-MMAF藥物接頭化合物，成功生產了pAMF位點特異性插入的抗體藥物偶聯物，其藥物抗體比（DAR）為1.2至1.9。[3]
pAMF位點特異性插入的抗體藥物偶聯物
基于Xpress CF和Xpress CF+技術平臺，Sutro已有STRO-001、STRO-002和STRO-003三項在研ADCs。2021年，Sutro與中國新藥企業燁輝醫藥建立合作，授權燁輝醫藥在大中華區開發和商業化STRO-001；2022年，Sutro與安斯泰來達成合作協議，安斯泰來將采用Sutro的技術平臺開發3款ADC新藥。今年4月，Sutro與法國益普生（Ipsen）聯合宣布，就Sutro的在研STRO-003達成一項總金額高達9億美元的全球授權許可協議。Sutro的基于無細胞蛋白表達平臺的非天然氨基酸定點插入技術引起了廣泛關注，為醫療健康等多個領域帶來了革命性的變革。
珀羅汀生物的nnAA插入服務
無細胞蛋白表達系統在非天然氨基酸插入領域具有顯著優勢：
（1）無細胞系統沒有細胞膜阻礙，規避了nnAAs選擇性問題；
（2）無細胞系統不受nnAAs可能產生的細胞毒性作用影響；
（3）有利于非天然氨基酸插入的內源競爭消除。
珀羅汀生物作為中國X家基于全自主知識產權的無細胞蛋白表達平臺、提供非天然氨基酸插入相關服務的機構，目前可以提供如下服務：
（1）pAcF和pAzF定點插入：對乙酰苯丙氨酸（pAcF）和疊氮苯丙氨酸（pAzF）可作為抗體與藥物的耦聯反應位點，實現藥物抗體比例的精確控制。
（2）非天然氨基酸插入測試：根據客戶提供的氨酰tRNA合成酶、tRNA、非天然氨基酸，珀羅汀生物利用無細胞平臺提供測試服務。
參考文獻：
[1]陳虎,張信玲,孔娜娜,等.基于定點偶聯技術的抗體藥物偶聯物的臨床研究進展與挑戰[J].藥學進展,2021,45(03):167-179.
[2]HAFEEZ U, PARAKH S, GAN H K, 等. Antibody drug conjugates for cancer therapy. Molecules. MDPI AG, 2020, 25(20).
[3]ZIMMERMAN E S, HEIBECK T H, GILL A, 等. Production of site-specific antibody-drug conjugates using optimized non-natural amino acids in a cell-free expression system. Bioconjugate Chemistry, 2014, 25(2): 351-361.
微信掃一掃
